分析提示，相对于非风险变异携带者，rs3792646风险变异携带者可能在20岁左右就出现大脑海马体积小与工作记忆能力弱的表现。

阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s disease, AD），俗称老年痴呆，是全人类正在共同面对的一个难题。根据2018年国际阿尔茨海默病协会发布的报告，全球每3秒钟就将有1例阿尔茨海默氏症患者产生。
 

2018年全球约有5000万人患有阿尔茨海默氏症，到2050年，这一数字将增至1.52亿，将是现在的三倍多。据估计，2018年全球阿尔茨海默氏症相关成本为1万亿美元，到2030年，这一数字将增至2万亿美元。中国拥有世界最大数量的阿尔茨海默氏症患者群体，并且这个群体还在急速扩大。

遗传因素是阿尔茨海默氏症最重要的风险因子之一，流行病学数据显示，阿尔茨海默氏症的遗传力高达79%。2018年11月，中科院昆明动物研究所姚永刚团队领衔针对中国阿尔茨海默氏症人群的重要遗传风险因子的研究论文发表在National Science Review上，研究发现，补体因子C7基因的一个频率稀有的突变rs3792646能显著提高阿尔茨海默氏症发病风险。

鉴定中国人的阿尔茨海默氏症风险基因

迄今为止，世界范围内没有有效的阿尔茨海默氏症药物与疗法。阿尔茨海默氏症的发病机制还不甚清楚，患者得到临床诊断的时候往往已经到了疾病晚期，很难通过药物逆转脑内的神经元死亡。

目前研究已经表明，老年斑淀粉样蛋白前体与早老素编码基因的突变会导致家族性早发阿尔茨海默氏症，这种突变被称为致病突变。

然而，绝大多数患者是晚发性散发型阿尔茨海默氏症，不存在单个的致病基因突变即导致发病的情况。对这些散发患者来说，可能存在多个基因的变异，尽管效应比较微小，但一起共同作用促进了阿尔茨海默氏症病变的发生。

“这类基因被称为易感基因或风险基因。”姚永刚在采访中告诉《中国科学报》，鉴定出阿尔茨海默氏症人群的风险基因，阐明其促进阿尔茨海默氏症发生发展的分子机理，是进行有效药物靶点的开发、开展高风险人群的识别，从而进行早期干预的前提，具有基础性的重要意义。

对比来看，欧美等发达国家针对阿尔茨海默氏症风险的系统遗传研究已经开展了数十年，鉴定出了相当数量的阿尔茨海默氏症风险基因。然而，由于人群进化迁移历史与生活环境的差异，不同的地理人群的遗传背景也很不一样，对某种疾病的易感遗传基础也可能存在差异。

“一个明显的结果是，欧美人群中发现的很多阿尔茨海默氏症风险基因，在我国人群中不影响该病的发生。因此，我们需要鉴定我国人群自己的阿尔茨海默氏症风险基因。”

rs3792646变异提升国人阿尔茨海默氏症发病风险

从2013年开始，姚永刚团队开始陆续与四川大学附属华西医院、上海精神卫生中心、首都医科大学附属北京天坛医院、中南大学附属湘雅医院等医院的相关科室合作，对志愿患者进行样本采集，一方面开展小规模的特定致病基因的突变分析，另一方面筛选筹备样本以供全基因组水平的分析。

2015年，研究团队开始对一百余例极端早发或有家族史的患者进行全外显子组测序，全外显子测序是一种对个体的2.5万多个基因的全部蛋白编码序列进行测序的高通量手段。

通过一系列的计算与统计分析，研究人员从测序得到的数十万个基因突变中筛查可能的与阿尔茨海默氏症风险有关的变异。

“我们发现一个频率稀有的编号为rs3792646的变异，能显著提高我国人群的阿尔茨海默氏症发病风险。”该论文第一作者、昆明动物研究所副研究员张登峰介绍说。

为确认该突变的风险效应是仅适用于极端早发或家族性患者，还是也适用于散发患者，研究人员继续在来自中国东部及西南等地的独立散发样本对该突变进行了基因分型与统计分析，结果发现该突变在我国不同地区的人群中都与阿尔茨海默氏症发病风险有关。

研究结果显示，携带该突变的个体，比正常个体患阿尔茨海默氏症的风险高1.8倍；患者群体中，该突变携带者比非携带者的发病年龄早5年左右。

“通过遗传影像学分析发现，相对于非风险变异携带者，rs3792646风险变异携带者在20岁左右时，就出现大脑海马体积减小与工作记忆能力变弱的表现。”张登峰指出，这些结果提示，有阿尔茨海默氏症遗传风险的个体，在发病前数十年已开始有轻微的脑结构和功能性改变，早期预防与干预对于高遗传风险个体尤为必要。

东亚每百人有三人携带rs3792646突变

姚永刚解释说，rs3792646突变导致补体系统的第7组分（名称为补体因子C7）的一个氨基酸发生变化，从而影响了C7蛋白及其相关分子的功能。

“补体系统被广为人知的作用是作为机体先天免疫与获得性免疫的桥梁，在机体抗感染过程中发挥重要作用。近几年最新的研究表明，补体系统在神经元的发育过程中发挥突触修剪功能，也在组成阿尔茨海默氏症脑内病理特征的老年斑的关键分子（淀粉样蛋白与纤维缠结）的清除过程中发挥作用。补体因子C7的rs3792646变异是我国人群，甚至是东亚人群中鉴定的首个强效的阿尔茨海默氏症风险相关的稀有功能性突变位点。”

在鉴定到这个风险变异之后，研究人员开展了一些功能实验来探究该突变可能通过哪些途径来促进阿尔茨海默氏症的发生和发展。结果发现，该突变可能通过影响淀粉样蛋白的加工处理，干扰免疫反应过程，破坏神经元突触传递等功能，进而促进阿尔茨海默氏症的发生和发展。

据介绍，在欧美人群中，rs3792646突变非常稀有，一万人中才可能出现一个突变携带者，这也可能是为何在欧美人群中没有发现该易感变异的原因。而在东亚人群中，每100人中可能就有3个携带者。

“因此，我们认为，这个突变，也可能是我国人群特异，或者说东亚人群特异的阿尔茨海默氏症遗传风险变异。分析提示，相对于非风险变异携带者，rs3792646风险变异携带者可能在20岁左右就出现大脑海马体积小与工作记忆能力弱的表现。”

那这个突变为何得以保留呢？张登峰解释说，根据之前的研究，阿尔茨海默氏症风险变异携带者，很可能具有更高的抗感染能力，这可能源于这个与阿尔茨海默氏症风险相关的“坏”的基因变异，但由于该变异能够增加免疫能力，从而能够在群体中得以保留。

该研究中产生的全外显子组数据等，已公布于该团队前期搭建的阿尔茨海默病数据库AlzData （www.alzdata.org）中，以为同行进行遗传风险评估与疾病分子机理研究提供参考。姚永刚表示，未来将继续通过高通量的手段在更大规模的群体进行筛查，争取联合领域同行进行深入的合作与数据共享，一起推动系统可靠的我国阿尔茨海默氏症遗传分析。

相关论文信息：https://doi.org/10.1093/nsr/nwy127

《中国科学报》 (2019-02-18 第5版 医药健康)